张明辉医生的科普号

作者:张明辉【肿瘤资讯—肺癌频道特约编辑】 本文将NCCN2015v3（截至目前官方最新版）所有涉及靶向治疗的阐述进行归纳，并从指南引入的临床试验中提取标准剂量进行推荐。文章中所提供的靶向治疗策略希望能为工作在一线的肿瘤科医生提供清晰的靶向治疗思路。一、术后辅助治疗（指南未推荐，不建议临床中使用，仅限于临床试验）2014年ASCO公布了两项EGFR-TKI辅助治疗的重磅研究RADIANT和SELECT。RADIANT研究显示厄洛替尼（150mg/d）持续2年与安慰剂比较没有延长NSCLC术后的DFS。亚组分析中，EGFR突变患者厄洛替尼有延长DFS趋势。另一项SELECT研究显示厄洛替尼用于EGFR突变的NSCLC术后辅助是可行的，2年DFS率为（89%）。笔者认为，随着SELECT随访时间延长，从目前的数据可以看出，最终的OS有可能受益，很有可能改变EGFR-TKI在辅助治疗中的地位。一、晚期NSCLC一线治疗肿瘤科的医生们在进行治疗决策前一定要推荐所有非鳞癌患者进行EGFR与ALK基因的检测（原则问题一定要把握），此外对于既往无吸烟史、小活检标本、混合组织学类型的鳞癌患者也可考虑进行检测（肿瘤科高手的选择）。根据EGFR是否突变及ALK是否融合决定治疗策略。1.EGFR敏感突变（亚洲突变率50%）：①EGFR突变在一线治疗前发现，应用厄洛替尼（150mg/d）或阿法替尼（40mg/d剂量来源于LUX-Lung3）②EGFR突变在一线治疗时发现完成化疗计划或停用化疗，开始厄洛替尼、阿法替尼治疗或在当前的化疗基础联合厄洛替尼或阿法替尼（2B类证据）。靶向药物治疗时间为直到疾病进展或无法耐受。疾病进展后参考二线治疗。NCCN指南流程图中未推荐易瑞沙（250mg/d）原因为欧美很难获得该药，指南中角标中标注对于能够获得易瑞沙的国家，可用易瑞沙替代厄洛替尼。此外阿法替尼在我国未上市，可暂不考虑。2.ALK阳性（发生率2-7%）①ALK重排在一线治疗前发现，应用克唑替尼（250mgbidpo剂量来源于PROFILE1014）②ALK重排在一线治疗时发现，终止或完成计划的化疗，开始克唑替尼的治疗。靶向药物治疗时间为直到疾病进展或无法耐受。疾病进展后参考二线治疗。克唑替尼已经获得CFDA批准，我国临床中可进行应用3.贝伐单抗的应用的适应症为：①非鳞癌、最近无咳血史，②PS评分为0-1，③EGFR与ALK阴性，④不推荐单独应用，除非维持治疗。推荐方案为贝伐单抗（15mg/kg剂量来源于ECOG4599）联合化疗，贝伐单抗持续应用直到疾病进展。1.二线治疗1.EGFR敏感突变：①一线应用厄洛替尼或阿法替尼治疗进展无症状的患者，可继续应用厄洛替尼或阿法替尼。②一线应用厄洛替尼或阿法替尼治疗进展有症状的脑或全身转移的患者，当转移灶为孤立病灶时考虑局部治疗和继续厄洛替尼和阿法替尼治疗。对于多发脑部病灶可考虑全脑放疗和继续厄洛替尼和阿法替尼治疗。脑以外其他全身转移病灶可考虑含铂两药或贝伐单抗联合化疗±厄洛替尼2.ALK阳性一线应用克唑替尼进展无症状的患者，可继续应用克唑替尼或换用Ceritinib(750mg/d,数据来源于ASCEND-1)（对于影像学诊断为快速进展的换用Ceritinib）。②一线应用克唑替尼治疗进展有症状的脑或全身转移的患者，当转移灶为孤立病灶时考虑局部治疗和ALK抑制剂。对于多发脑部病灶可考虑全脑放疗和继续ALK抑制剂。脑以外其他全身转移病灶可考虑Ceritinib或含铂两药或贝伐单抗联合化疗ALK基因重排与EGFR突变存在排斥现象，也就是当EGFR为阳性时，ALK多为阴性，ALK阳性时，EGFR多为阴性。3.一线化疗进展后的患者可应用Ramucirumab（10mg/kg，数据来源于REVEL）＋紫杉醇。Ramucirmab为血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路人源化单克隆抗体。一个于2015v1NSCLC冲进指南二线的药，并且2014年被FDA批准为晚期胃癌或胃食管结合处腺癌，却有着屌丝一样的名字，他的中文名叫雷莫卢单抗。三、三线治疗或以上现有临床证据认为厄洛替尼优于安慰剂，推荐临床试验。四、维持治疗维持治疗主要包括继续维持治疗和换药维持治疗，维持治疗的原则为一线治疗4-6周期后疾病未进展。①继续维持治疗：4-6周期含铂两药化疗＋贝伐单抗后贝伐单抗（15mg/kg）维持或4-6周期贝伐单抗+培美曲塞＋顺铂后贝伐单抗+培美曲塞维持②换药维持治疗：一线含铂两药化疗后，应用厄洛替尼维持。五、针对于NSCLC不同驱动基因靶点的新靶向药物驱动基因BRAFV600E突变：vemurafenib，dabrafenibMET扩增：克唑替尼（2A）ROS1重排：克唑替尼(2A) HER2突变：曲妥珠单抗，阿法替尼(2B)RET基因融合：cabozantinib（2B）以上所有靶向药物仅出现在NCCN指南的附表中，未在流程图中推荐。本文主要从靶向治疗的策略进行总结，没有Ctrl+C和Ctrl+V粗鲁的过程，欢迎互相转载学习。主要参考：2015version3NCCNguideline作者:张明辉【肿瘤资讯—肺癌频道特约编辑】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

肺癌脑转移是死亡的主要原因之一。首诊非小细胞肺（NSCLC）癌患者约有10%左右伴有脑转移，初诊没有脑转移患者的NSCLC患者30%-50%最终发生脑转移，其中腺癌发生率最高.随着治疗手段的进步和各种靶向药物的成功应用，脑转移的发生率有逐渐增高的趋势。目前脑转移瘤的主要手段主要包括：手术、立体定向外科（SRS）、全脑放疗（WBRT），化疗、靶向治疗等，以下结合NCCN 2015 v3及主要临床试验进行总结介绍一、肺癌脑转移（脑转移灶为孤立病灶）根据2015NCCN指南根据NCCN指南NSCLC流程对肺癌脑转移孤立病灶处理主要通过两种方式①.手术切除序贯全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）②.立体定向放射外科（SRS）+全脑放疗（WBRT）或单纯SRS脑转移灶处理后T1-2N0-1;T3N0①手术切除肺部病灶，切除后进行化疗，或②进行立体定向消融放射治疗（SABR）或③化疗后手术切除肺部病灶或化疗后立体定向消融放射治疗（SABR）.T1-2N2;T3，N1-2;Any T,N3;T4，Any N 主要治疗方案参考转移性肺癌治疗原则.二、肺癌脑转移（脑转移灶为1-3个）NCCN指南未提供策略结合主要临床试验总结如下SRS较WBRT改善1-3个脑转移瘤患者的中位OS.荟萃分析显示，SRS后辅助WBRT较单独SRS显著降低了脑转移瘤复发率和新发脑转移瘤发生率，但不改善1年生存率，且增加了晚期神经毒性.三、肺癌脑转移（脑转移为多发病灶）无症状脑转移患者，可以首选全身治疗如化疗和靶向治疗。肺癌脑转移化疗有效率与脑外病灶有效率相似，可能由于脑转移瘤患者的血脑屏障已部分破坏，因此，NSCLC脑转移的患者可以按照NSCLC的化疗方案进行化疗。由于替莫唑胺高的血脑屏障通过率，可作为NSCLC脑转移的治疗选择。多项研究显示TKI治疗NSCLC脑转移瘤疗效显著。CTONG0803显示，TKI治疗肺癌脑转移有效率为75%.在EGFR敏感性突变的患者中，脑转移瘤TKI治疗的有效率为75%-83%，明显高于化疗和WBRT.但进一步的验证仍需设计合理的III期随机对照。化疗后根据疗效情况选用WBRT有症状脑转移患者建议先进行WBRT,后进行全身治疗四、总结综合来讲，非小细胞肺癌脑转移的研究已经取得了一定的进展，包括目前治疗肺癌的明星靶向药物，如Alectinib，Afatinib，crotinib等在肺癌脑转移治疗中取得了很好的疗效。但我们对于肺癌脑转移的认识还有很多的不足，很多临床试验的研究结果很少有在临床中得到应用。期待真正改变临床实践，并且能在临床中普遍应用的方法，为肺癌脑转移患者带来福音。

了解肺癌患者为什么会发热，首先我们来了解下什么是发热。发热老百姓又称发烧。主要是由于致热源的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高。 按体温状况，发热分为：低热：37.3～38℃；中等度热：38.1～39℃：高热：39.1～41℃；超高热：41℃以上。 引起发热的原因很多，最常见的是感染（包括细菌感染，病毒感染，支原体感染等），其次是结缔组织病及恶性肿瘤等 肺癌发热的主要原因如下：1.肿瘤引起支气管腔阻塞、引流不畅而导致的阻塞性肺炎，应用抗生素治疗，体温可恢复正常，但容易复发2.肿瘤细胞坏死，释放炎性介质而导致的发热，也就是临床中所说的肿瘤热，体温通常在38°以下。 对于年龄大的男性吸烟人群来讲，长期发热且抗炎治疗效果不佳时，应警惕肺癌的发生可能。

痰标本采集以晨痰为佳，在采集标本前应用清水漱口或者牙刷清洁口腔，有假牙的患者应取下。另外，建议在应用抗菌药物之前采集标本。采集痰液时，应用力咳出呼吸道深部的痰，将痰液直接吐入无菌的容器中，标本量应≥1ml。对于咳痰困难的患者，可进行雾化吸入，使痰液更易咳出

肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学物质。部分肿瘤标志物只存在于胚胎组织，有些肿瘤标志物不仅存在于肿瘤组织中，还存在于正常组织中，只是其含量远远低于肿瘤组织。在临床上我们主要根据其动态变化，同时结合其他检查来对肿瘤进行诊断、判断预后以及指导治疗。 肿瘤标志物的灵敏度不高，在临床上假阳性和假阴性结果时有发生，因此我们不能单纯的通过肿瘤标志物来确诊肿瘤。单次的肿瘤标志物轻度升高不需要过度紧张，建议采用多次动态监测的方法，若检查结果持续升高，且大幅度高于正常范围，则提示有肿瘤组织存在的可能，此时应结合相关辅助检查（如：X线、B超、CT、MRI、支气管镜、消化道镜等）诊断。 病理检查是诊断肿瘤的金标准，它是所有后续治疗的基础和根本。

乳腺增生者，发病年龄大的，增生病史长的，肿块较大且与月经无明显相关性的容易发生恶变经常生气，心情烦闷、抑郁生育后未进行母乳喂养者月经初潮过早或绝经晚的人群行多次人流手术者有乳腺癌家族史的人群经常使用化妆品/激素类药物者摄入脂肪过多或肥胖的人群反复长期接触放射线婚后不育的人群或独身不育者

戒烟保护环境，保持室内通风换气职业防护，减少/避免接触有毒有害物质预防肺部慢性疾病定期体检营养均衡，建立良好的饮食习惯规律作息，加强锻炼

当然不是。 患者确诊为肺癌，如果符合手术指证首选治疗为手术，如果手术切除完整，不仅可以延长患者生存期，甚至可能达到根治的目的。 任何一种恶性肿瘤都有复发可能。肺癌患者术后体内可能存在肉眼不可见的微小病灶，同时手术带来的创伤导致机体免疫系统受损，这都给术后复发埋下伏笔。因此肺癌术后的辅助治疗（放、化疗）显得尤为重要。

肺癌是癌症的主要死亡原因，小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)约占肺癌14%，是一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，倍增时间短，容易发生远处转移，预后差。SCLC对放化疗敏感，但几乎所有的广泛期SCLC及80%局限期SCLC1年内复发。2014版NCCN指南推荐一线方案仍沿用经典（铂类+依托泊苷），二线首选临床试验，治疗上根据复发时间不同可选择拓扑替康，多西他赛，吉西他滨,替莫唑胺等，但均未达到满意效果。与靶向治疗在非小细胞肺癌飞速进展不同，小细胞肺癌靶向治疗研究缓慢。本文对复发性SCLC二线治疗进展及面临的挑战进行简要的介绍。一、单药化疗方案（一）2014NCCN指南推荐二线化疗药物2014版NCCN指南推荐SCLC根据复发时间不同，二线推荐了多种单药治疗方案。2-3月内复发，体力状态评分0-2可选用药物紫杉醇，多西他赛，拓扑替康，伊立替康，替莫唑胺，吉西他滨，异环磷酰胺，2-3月到6月复发选用药物为拓扑替康口服或静脉使用，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，长春瑞滨，口服依托泊苷，替莫唑胺,6个月以上复发患者，应用初始方案。（二）、拓扑替康拓扑替康为拓扑异构酶I抑制剂，是唯一被FDA批准治疗复发SCLC二线药物。（三）、氨柔比星 氨柔比星是第三代合成的蒽环类药物。是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在多种实体瘤中，氨柔吡星较多柔吡星显示更好的抗肿瘤活性，毒性方面氨柔吡星与多柔吡星相似，目前已有多个研究提示小细胞肺癌二线治疗使用氨柔比星，在总有效率RR无进展生存率PFS均有较好疗效。氨柔比星单药可做为复发性SCLC一种选择。 以上临床研究显示SCLC二线治疗使用氨柔比星，在有效率RR上优于拓扑替康。但关于氨柔比星临床试验多来源于日本，考虑到种族关系及研究设计差异等方面因素，日本的研究结果并非一定适用于非日本人群。氨柔比星未被2014NCCN指南推荐，但根据已有临床研究结果，氨柔比星用于小细胞肺癌的治疗具有较好的前景，但仍然需要进一步大样本的研究证实。期待来自不同国家氨柔比星临床数据，进一步确定氨柔比星的疗效。（四）、其他药物培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂，可抑制肿瘤生长，目前已被批准应用于晚期NSCLC与恶性胸膜间皮瘤的一线治疗。Jalal等进行一项II期临床试验，应用培美曲塞二线治疗复发SCLC。结论认为高剂量治疗毒性远大于有效性，不建议推荐使用.S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂，Keita等进行一项II期临床试验，结果显示：仅有一例患者缓解，RR为3.8%，PFS为1.1个月，MST为5.3个月，1年生存率为23%。最常见的3/4级毒性为，中性粒细胞减少为7.7%，贫血7.7%，皮疹7.7%，腹泻3.8%，结论为S-1单药治疗复发性SCLC具有极小的活性。贝洛替康（Belotecan）是新型的喜树碱相似物，为拓扑结构酶抑制剂，多项临床试验证明贝洛替康治疗作为二线治疗SCLC具有良好疗效。见Table1.二、联合化疗目前已有多项临床试验研究评价两药联合方案治疗复发性SCLC效果，目前2014NCCN指南推荐唯一联合方案为CAV。联合化疗结果尚需要进一步前瞻性、随机性、对照临床试验确认，一项III期临床试验PEI与拓扑替康比较正在进行中[JCOG0605]，期待结果的公布。 对于复发性SCLC二线化疗，FDA确立拓扑替康作为标准的二线治疗以后，仍没有任何一种治疗方案取代拓扑替康，尽管多项临床试验显示出氨柔比星在复发性SCLC二线治疗中优于标准的拓扑替康，但临床试验数据多来源于日本，因此目前氨柔比星仍不能取代拓扑替康。联合化疗与拓扑替康之间头对头的比较仍未有临床试验结果，几项正在进行的III期临床试验希望能给二线治疗带来一丝曙光。三、结语目前，复发SCLC二线治疗进展缓慢，但已有一些令人可喜进展。在未来，新的研究试验将发现更丰富的化疗药物及潜在靶点应用于临床。面对SCLC的治疗现状，肿瘤专家应对SCLC更加关注，并开展针对中国人群的SCLC基础及临床试验，进一步探索治疗的新策略，从而真正走出SCLC治疗“黎明前的黑暗”。

首先可以明确的是肺癌不传染，不必担心护理肺癌患者而被传染成肺癌，原因如下： 1肺癌是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。 2肺癌是外界环境与自身遗传易感性相互作用的结果，导致自身细胞的突变，肺癌患者中不存在传染肺癌的病原体，所以肺癌患者不会传染。